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Bone Research | 歐陽宏偉團(tuán)隊規(guī)?;苽渚€粒體用于關(guān)節(jié)軟骨再生的研究
發(fā)布日期:2025-03-20

2025年3月17日,浙江大學(xué)/良渚實驗室歐陽宏偉教授團(tuán)隊在Bone Research發(fā)表了題為“Organelle-tuning condition robustly fabricates energetic mitochondria for cartilage regeneration”的研究論文,研究團(tuán)隊通過配制“細(xì)胞器微調(diào)”培養(yǎng)方案,建立線粒體生產(chǎn)的專屬“干細(xì)胞工廠”,實現(xiàn)了高通量高質(zhì)量的人源線粒體制造,為退行性疾病骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新方案。

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線粒體是細(xì)胞的“發(fā)電站”,每日負(fù)責(zé)供應(yīng)機(jī)體90%的生物能量。一旦線粒體受損或異常,各類代謝性、退行性疾病便會乘虛而入,嚴(yán)重威脅人類健康。線粒體移植療法,旨在將健康線粒體輸送到患病組織,或替換受損線粒體,或激活細(xì)胞修復(fù)程序。

研究表明,線粒體移植已經(jīng)或即將被廣泛應(yīng)用于多種疾病治療,包括缺血性心臟病、線粒體疾病等。然而,這一療法卻遭遇“原材料”困境:每位患者每次注射需109級別線粒體,且從目前從不可擴(kuò)增的體細(xì)胞中獲取線粒體的方式難以可持續(xù),線粒體質(zhì)量不穩(wěn)定,受供體年齡、健康狀況影響極大。因此,開發(fā)可持續(xù)、可控的高質(zhì)量線粒體制造策略迫在眉睫。

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“線粒體工廠”賦能組織再生

構(gòu)建線粒體制造的“干細(xì)胞工廠”

為了構(gòu)建線粒體制造平臺,研究團(tuán)隊對間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)培養(yǎng)條件展開篩選,尋找能促進(jìn)細(xì)胞增殖和線粒體數(shù)量/活性的成分,并將其組合配方定義為線粒體生產(chǎn)培養(yǎng)條件(mitochondria-producing condition)。用該條件培養(yǎng)的MSCs(mc-MSCs),比傳統(tǒng)血清培養(yǎng)的MSCs(tc-MSCs),細(xì)胞增殖速率和線粒體數(shù)量同時顯著提升。

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定制化培養(yǎng)條件促進(jìn)線粒體生物合成

線粒體的可持續(xù)生產(chǎn)和功能提升

基于干細(xì)胞自我更新的特性,研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)線粒體可在mc-MSCs中穩(wěn)定可持續(xù)生產(chǎn)。在約15天(傳代5次)時間里,mc-MSCs可獲得的細(xì)胞數(shù)目是傳統(tǒng)培養(yǎng)條件下的302倍,線粒體產(chǎn)量估計是傳統(tǒng)方法的854倍!

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線粒體可持續(xù)生產(chǎn)

除數(shù)量增加,優(yōu)化條件生產(chǎn)的mc-Mitochondria無論在細(xì)胞內(nèi)外,均表現(xiàn)出更高的線粒體活性(包括ATP生產(chǎn)水平和線粒體膜電位)。

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線粒體能量充足保障移植效果

激活產(chǎn)能通路,微調(diào)細(xì)胞器平衡

機(jī)制方面,研究團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn),mc-MSCs中與線粒體生物發(fā)生、細(xì)胞增殖和代謝相關(guān)的基因富集。與能量感知高度相關(guān)的AMPK通路被激活,其下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFAM表達(dá)上調(diào),促進(jìn)了線粒體的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

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mito-condition激活A(yù)MPK通路促進(jìn)線粒體生物合成

mito-condition激活A(yù)MPK通路的同時,也改變了mc-MSCs的亞細(xì)胞成分和代謝水平。數(shù)據(jù)顯示,mc-MSCs“智能”地將胞內(nèi)大量資源投入于細(xì)胞周期、線粒體合成和能量產(chǎn)生過程,其余與線粒體生產(chǎn)無關(guān)、且耗能的細(xì)胞行為,如溶酶體功能、囊泡分泌行為、細(xì)胞黏附和遷移等均被削弱。即使自噬水平降低,不斷的細(xì)胞分裂帶來的細(xì)胞器重新分配,mc-MSCs仍然能維持高能穩(wěn)態(tài),避免了單一細(xì)胞器或代謝廢物的過載。這種新的平衡,讓mc-MSCs成為了“天選線粒體工廠”。

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抑制耗能過程,調(diào)控能量平衡

構(gòu)建線粒體制造的“干細(xì)胞工廠”

最后,研究團(tuán)隊選擇骨關(guān)節(jié)炎作為治療應(yīng)用場景。骨關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重的致殘性疾病,影響著全球超過5億人。已有研究表明其與軟骨細(xì)胞代謝失衡相關(guān),線粒體移植有望促進(jìn)軟骨再生,防治骨關(guān)節(jié)炎。首先,在線粒體生產(chǎn)環(huán)節(jié),mito-condition用更少的時間和金錢成本生產(chǎn)出體內(nèi)實驗所需的線粒體;并且,在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中,即使注射同樣數(shù)量,mc-Mitochondria相較普通線粒體,在維持軟骨表型、降低炎癥、減輕軟骨下骨硬化等方面表現(xiàn)更優(yōu),充分證明其在體內(nèi)疾病治療中的價值。

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高能線粒體移植具有優(yōu)異體內(nèi)療效

綜上,該研究構(gòu)建了高效的線粒體生產(chǎn)平臺,可以滿足臨床治療的需求,為全球老齡化背景下退行性疾病的防治提供了創(chuàng)新策略。此外,該研究提出了“細(xì)胞器調(diào)控”的新范式,為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和能量平衡的分子調(diào)控提供了新的見解,有望為細(xì)胞器治療新方法的開發(fā)提供參考。未來將進(jìn)一步利用單細(xì)胞時空組學(xué)、高清成像等技術(shù)解析調(diào)控規(guī)律,推動細(xì)胞器治療在衰老干預(yù)及再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用革新。

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