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2025年3月17日，浙江大學(xué)/良渚實驗室歐陽宏偉教授團(tuán)隊在Bone Research發(fā)表了題為“Organelle-tuning condition robustly fabricates energetic mitochondria for cartilage regeneration”的研究論文，研究團(tuán)隊通過配制“細(xì)胞器微調(diào)”培養(yǎng)方案，建立線粒體生產(chǎn)的專屬“干細(xì)胞工廠”，實現(xiàn)了高通量高質(zhì)量的人源線粒體制造，為退行性疾病骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新方案。
線粒體是細(xì)胞的“發(fā)電站”，每日負(fù)責(zé)供應(yīng)機(jī)體90%的生物能量。一旦線粒體受損或異常，各類代謝性、退行性疾病便會乘虛而入，嚴(yán)重威脅人類健康。線粒體移植療法，旨在將健康線粒體輸送到患病組織，或替換受損線粒體，或激活細(xì)胞修復(fù)程序。
研究表明，線粒體移植已經(jīng)或即將被廣泛應(yīng)用于多種疾病治療，包括缺血性心臟病、線粒體疾病等。然而，這一療法卻遭遇“原材料”困境：每位患者每次注射需109級別線粒體，且從目前從不可擴(kuò)增的體細(xì)胞中獲取線粒體的方式難以可持續(xù)，線粒體質(zhì)量不穩(wěn)定，受供體年齡、健康狀況影響極大。因此，開發(fā)可持續(xù)、可控的高質(zhì)量線粒體制造策略迫在眉睫。
“線粒體工廠”賦能組織再生
構(gòu)建線粒體制造的“干細(xì)胞工廠”
為了構(gòu)建線粒體制造平臺，研究團(tuán)隊對間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）培養(yǎng)條件展開篩選，尋找能促進(jìn)細(xì)胞增殖和線粒體數(shù)量/活性的成分，并將其組合配方定義為線粒體生產(chǎn)培養(yǎng)條件（mitochondria-producing condition）。用該條件培養(yǎng)的MSCs（mc-MSCs），比傳統(tǒng)血清培養(yǎng)的MSCs（tc-MSCs），細(xì)胞增殖速率和線粒體數(shù)量同時顯著提升。
定制化培養(yǎng)條件促進(jìn)線粒體生物合成
線粒體的可持續(xù)生產(chǎn)和功能提升
基于干細(xì)胞自我更新的特性，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)線粒體可在mc-MSCs中穩(wěn)定可持續(xù)生產(chǎn)。在約15天（傳代5次）時間里，mc-MSCs可獲得的細(xì)胞數(shù)目是傳統(tǒng)培養(yǎng)條件下的302倍，線粒體產(chǎn)量估計是傳統(tǒng)方法的854倍！
線粒體可持續(xù)生產(chǎn)
除數(shù)量增加，優(yōu)化條件生產(chǎn)的mc-Mitochondria無論在細(xì)胞內(nèi)外，均表現(xiàn)出更高的線粒體活性（包括ATP生產(chǎn)水平和線粒體膜電位）。
線粒體能量充足保障移植效果
激活產(chǎn)能通路，微調(diào)細(xì)胞器平衡
機(jī)制方面，研究團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，mc-MSCs中與線粒體生物發(fā)生、細(xì)胞增殖和代謝相關(guān)的基因富集。與能量感知高度相關(guān)的AMPK通路被激活，其下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFAM表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了線粒體的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。
mito-condition激活A(yù)MPK通路促進(jìn)線粒體生物合成
mito-condition激活A(yù)MPK通路的同時，也改變了mc-MSCs的亞細(xì)胞成分和代謝水平。數(shù)據(jù)顯示，mc-MSCs“智能”地將胞內(nèi)大量資源投入于細(xì)胞周期、線粒體合成和能量產(chǎn)生過程，其余與線粒體生產(chǎn)無關(guān)、且耗能的細(xì)胞行為，如溶酶體功能、囊泡分泌行為、細(xì)胞黏附和遷移等均被削弱。即使自噬水平降低，不斷的細(xì)胞分裂帶來的細(xì)胞器重新分配，mc-MSCs仍然能維持高能穩(wěn)態(tài)，避免了單一細(xì)胞器或代謝廢物的過載。這種新的平衡，讓mc-MSCs成為了“天選線粒體工廠”。
抑制耗能過程，調(diào)控能量平衡
構(gòu)建線粒體制造的“干細(xì)胞工廠”
最后，研究團(tuán)隊選擇骨關(guān)節(jié)炎作為治療應(yīng)用場景。骨關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重的致殘性疾病，影響著全球超過5億人。已有研究表明其與軟骨細(xì)胞代謝失衡相關(guān)，線粒體移植有望促進(jìn)軟骨再生，防治骨關(guān)節(jié)炎。首先，在線粒體生產(chǎn)環(huán)節(jié)，mito-condition用更少的時間和金錢成本生產(chǎn)出體內(nèi)實驗所需的線粒體；并且，在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中，即使注射同樣數(shù)量，mc-Mitochondria相較普通線粒體，在維持軟骨表型、降低炎癥、減輕軟骨下骨硬化等方面表現(xiàn)更優(yōu)，充分證明其在體內(nèi)疾病治療中的價值。
高能線粒體移植具有優(yōu)異體內(nèi)療效
綜上，該研究構(gòu)建了高效的線粒體生產(chǎn)平臺，可以滿足臨床治療的需求，為全球老齡化背景下退行性疾病的防治提供了創(chuàng)新策略。此外，該研究提出了“細(xì)胞器調(diào)控”的新范式，為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和能量平衡的分子調(diào)控提供了新的見解，有望為細(xì)胞器治療新方法的開發(fā)提供參考。未來將進(jìn)一步利用單細(xì)胞時空組學(xué)、高清成像等技術(shù)解析調(diào)控規(guī)律，推動細(xì)胞器治療在衰老干預(yù)及再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用革新。