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2025年4月4日，中南大學雷光華、曾超、魏捷、中國科學院上海藥物研究所謝岑在Science在線發(fā)表題為“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究論文，研究首次系統(tǒng)揭示了“腸道細菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關節(jié)軟骨軸”在OA中發(fā)揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過抑制腸道FXR治療OA，系統(tǒng)提出了OA“腸-關節(jié)軸”發(fā)病機制新學說，突破了OA是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認知，開辟了臨床轉化新方向。
骨關節(jié)炎（OA）是一種常見的局部關節(jié)疾病，通常被稱為“磨損性”關節(jié)炎，是一種常見的復雜疾病，具有多種風險因素，包括機械過載。OA 是活動受限、殘疾和慢性疼痛的主要原因，影響著全球超過 5.95 億人。既往一直認為局部因素（如機械磨損）是 OA 的最主要病因，而系統(tǒng)因素（如全身代謝）在 OA 中的作用一直不清楚。
膽汁酸（BAs）是一類重要而豐富的微生物代謝產物，通過受體（如法尼類X受體（FXR）和武田G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5））發(fā)揮信號分子的作用。這些受體影響腸道以外的多個器官，并在改善代謝功能障礙方面發(fā)揮關鍵作用。鑒于 BA 受體是美國 FDA 批準的配體的有前途的藥物靶點，理解 BA 代謝和信號傳導的重要性及其與 OA 的潛在相關性可能提供更好的轉化機會。
多維度研究揭示“腸 - 關節(jié)軸”奧秘基于自然人群的 OA 中 BA 代謝譜分析
研究團隊對兩個獨立隊列總計 1868 名個體進行了有針對性的代謝組學分析。在基于湘雅醫(yī)院自主建立的自然人群隊列“湘雅骨關節(jié)炎研究/Xiangya Osteoarthritis Study”中，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，骨關節(jié)炎患者與對照組相比，血液甘氨熊去氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA，膽汁酸的一種）水平顯著降低，并且這種降低與 OA 及其嚴重程度呈現(xiàn)出顯著負相關。這一發(fā)現(xiàn)在另一項自主建立的獨立人群隊列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到了進一步驗證。這一結果提示 GUDCA 可能在 OA 的發(fā)病過程中扮演著關鍵角色，為后續(xù)研究提供了重要線索。
GUDCA 通過拮抗腸道 FXR 信號傳導減緩 OA 進展
為了深入探究 GUDCA 的作用機制，研究團隊開展了動物實驗。實驗結果表明，GUDCA 可通過選擇性抑制腸道法尼醇 X 受體（FXR）延緩小鼠 OA 進展。當敲除小鼠腸道干細胞 Fxr 后，會促進其增殖和分化，從而增加其分化成的 L 細胞數量。L 細胞數量的增加會進一步促進胰高血糖素樣肽 - 1（GLP - 1）的產生，最終升高血清 GLP - 1 水平。這一系列反應揭示了 GUDCA 在腸道與關節(jié)之間信號傳導中的重要作用，為理解 OA 的發(fā)病機制提供了新的視角。
腸道 Fxr 基因敲除通過增加表達 glp - 1 的 EECs 群體和促進 glp - 1 分泌來緩解 OA
研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，OA 患者血液 GLP - 1 水平降低，并且血液與滑液 GLP - 1 水平呈正相關。為了驗證 GLP - 1 在 OA 發(fā)病中的作用，他們進行了關節(jié)腔注射實驗。結果顯示，關節(jié)腔注射 GLP - 1 受體抑制劑艾塞那肽可消除 GUDCA 對 OA 小鼠的治療作用，而關節(jié)腔或皮下注射 GLP - 1 受體激動劑利拉魯肽均可延緩 OA 小鼠病情進展。此外，真實世界研究也進一步驗證了使用 GLP - 1 受體激動劑與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關。這些結果充分說明了 GLP - 1 在 OA 治療中的潛在價值。
鮑氏梭菌是腸關節(jié)通訊中產生 UDCA 的關鍵腸道微生物
為了探索 GUDCA 發(fā)生變化的原因，研究團隊對 981 名個體的糞便樣本進行了宏基因組測序。測序結果發(fā)現(xiàn)，自然人群隊列中腸道微生物群失調，尤其是腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae）相對豐度降低。多組學研究顯示，鮑氏梭菌相對豐度與血液 GUDCA 水平正相關性最強。為了進一步驗證鮑氏梭菌的作用，研究團隊在小鼠體內補充鮑氏梭菌，結果發(fā)現(xiàn)可提高熊去氧膽酸（UDCA，GUDCA 的前體）和 GLP - 1 水平，并延緩 OA 小鼠病情進展。這一發(fā)現(xiàn)揭示了鮑氏梭菌在腸關節(jié)通訊中的關鍵作用，為調節(jié)腸道微生物群治療 OA 提供了理論依據。
UDCA 在小鼠中通過腸 - 關節(jié)軸緩解 OA 進展，并與人類 OA 病情進展風險降低相關
為了探索研究成果的臨床轉化前景，研究團隊對安全性良好的已上市藥物 UDCA 進行了研究。結果發(fā)現(xiàn)，UDCA 可抑制腸道 FXR 活性、增加 L 細胞數量、促進 GLP - 1 分泌、延緩小鼠 OA 病情進展。此外，在一項包含 5972 例 OA 患者的真實世界隊列研究中，口服 UDCA 和使用 GLP - 1 受體激動劑與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關。這一結果提示了 OA 疾病進程中存在“腸 - 關節(jié)軸”機制，為 OA 的腸靶向干預治療提供了臨床支持性證據。
腸道微生物-膽汁酸-腸道FXR–GLP-1-聯(lián)合通路為OA提供了潛在的治療方法
該研究首次系統(tǒng)揭示了“鮑氏梭菌–GUDCA–腸道 FXR–GLP - 1 - 關節(jié)軟骨軸”在 OA 發(fā)病中的重要作用，闡明了抑制腸道 FXR 通過影響干細胞命運促進 GLP - 1 分泌的新機制。這一發(fā)現(xiàn)突破了 OA 是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認知，為 OA 的發(fā)病機制研究開辟了新的道路。
同時，研究還發(fā)現(xiàn)安全性良好的已上市藥物 UDCA 有望通過抑制腸道 FXR 治療 OA，這為 OA 患者帶來了新的治療希望。此外，該研究也為 GLP - 1 受體激動劑（如司美格魯肽）顯示出的改善骨關節(jié)炎效果提供了理論依據，為開發(fā)基于“腸 - 關節(jié)軸”機制的 OA 治療藥物提供了方向。