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近日，加州大學(xué)圣地亞哥鐘聲團隊在Cell雜志發(fā)表了題為：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease的文章，研究團隊揭示一個近期被確認為阿爾茨海默?。ˋD）生物標(biāo)志物的基因——PHGDH，因其此前未知的“兼職功能”（moonlighting role），竟是導(dǎo)致該疾病的關(guān)鍵原因。借助人工智能技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一種能阻斷該基因致病通路的小分子藥物候選物。
傳統(tǒng)遺傳理論難以解釋的疾病謎團
在65歲以上人群中，約九分之一患有阿爾茨海默病。盡管某些基因突變可導(dǎo)致遺傳性AD，但這類病例僅占極少數(shù)。絕大多數(shù)患者屬于“自發(fā)性AD”（sporadic AD），其病因長期不明。"目前AD治療方案非常有限，且療效不盡如人意。
從生物標(biāo)記到致病元兇
團隊此前發(fā)現(xiàn)，PHGDH基因的表達水平與AD患者腦部病變程度直接相關(guān)：該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和RNA越多，疾病進展越嚴重。這一現(xiàn)象在多個獨立隊列中得到驗證。最新研究中，團隊通過小鼠和人類腦器官模型證實，PHGDH表達量變化會直接調(diào)控AD進程——降低其表達可延緩疾病，提高表達則加速惡化。
AI揭開"兼職功能"：PHGDH的全新致病機制
PHGDH原本以合成絲氨酸的酶功能著稱，但實驗顯示其致病作用與酶活性無關(guān)。借助AI三維結(jié)構(gòu)預(yù)測，團隊意外發(fā)現(xiàn)PHGDH蛋白中存在一個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（與已知轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)相似），能直接激活促炎基因IKKα和HMGB1，破壞細胞表觀遺傳平衡，最終導(dǎo)致β淀粉樣蛋白（Aβ）堆積。
“這一發(fā)現(xiàn)依賴AI對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)建模，”第一作者陳峻琛博士談到，“PHGDH通過全新通路誘發(fā)自發(fā)性AD，與它的傳統(tǒng)代謝功能無關(guān)。”
小分子藥物展現(xiàn)治療潛力
基于機制研究，團隊篩選出能穿透血腦屏障的小分子NCT-503。AI模擬顯示，該分子可結(jié)合PHGDH的DNA結(jié)合域，阻斷其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。在AD小鼠模型中，NCT-503治療顯著減少Aβ沉積，并改善記憶力和焦慮癥狀。“現(xiàn)有療法多針對晚期淀粉樣斑塊，而我們的靶點位于上游通路，有望從源頭阻斷疾病，”鐘聲解釋。
臨床轉(zhuǎn)化前景
盡管當(dāng)前動物模型存在局限，鐘聲團隊認為NCT-503已具備臨床前開發(fā)價值。相較于需要靜脈輸注的現(xiàn)有療法，此類小分子藥物可口服給藥，更具應(yīng)用優(yōu)勢。下一步將優(yōu)化化合物并啟動FDA臨床前研究。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425003976%3Fshowall%3Dtrue